在线股票配资平台开户 肾脏「黏液小管和梭形细胞癌」获益双免疫治疗，或为潜在PD
黏液小管和梭形细胞癌（MTSCC，也称黏液性管状和梭形细胞癌）是一种罕见的肾脏肿瘤在线股票配资平台开户，通常以惰性疾病生理学为特征。尽管已有数例高级别和肉瘤样MTSCC报道，但基于传统肾细胞癌（RCC）治疗模式的免疫检查点阻断（ICB）联合疗法在这一疾病中的临床经验十分有限。本研究报告了两例接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗一线治疗的转移性MTSCC患者，均获得显著临床获益。随后研究人员对癌症基因组图谱（TCGA）中既往确认的MTSCC样肾脏肿瘤进行免疫反卷积分析，发现其PD-L1转录组表达水平显著高于乳头状肾细胞癌，这为在本文患者中观察到的ICB疗效提供了额外的生物标志物数据支持。这些数据表明ICB疗法可作为转移性MTSCC患者的有效治疗选择。
背 景
肾细胞癌（RCC）是一组异质性恶性肿瘤，其临床、病理及分子特征日益明确。黏液小管和梭形细胞癌（MTSCC）作为 2004 年世界卫生组织（WHO）肾肿瘤分类中首次引入的肾肿瘤亚型，是一种罕见的肿瘤变异，具有与乳头状肾细胞癌（pRCC）重叠的特征。尽管该疾病通常被视为预后良好的惰性肿瘤，但已有高级别及肉瘤样MTSCC肿瘤的报道，其对于系统性治疗的反应存在差异。例如，在一项针对 25 例MTSCC患者超过 10 年治疗的大型回顾性研究中，只有 6 例（24%）转移性患者接受了系统性治疗，其中仅 3 例患者在三线治疗中接受抗PD-1治疗。
展开剩余89%随着免疫检查点阻断（ICB）联合策略（如伊匹木单抗联合纳武利尤单抗或ICB联合VEGF酪氨酸激酶抑制剂[TKI]疗法）进入透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的一线治疗，尽管肿瘤生物学特性不同，针对罕见非透明细胞肾细胞癌亚型的治疗仍基于上述数据。此前一例病例报告描述了一例骨转移MTSCC患者接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗一线治疗后达到完全缓解，其他报告也详述了TKI治疗失败后抗PD-1单药的治疗获益。本文描述了两例接受一线伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗的转移性MTSCC患者，均获得临床获益。研究人员结合病理学及现有体细胞分子数据探讨这些临床经验。由于既往研究显示癌症基因组图谱（TCGA）中部分pRCC肿瘤（KIRP）具有与MTSCC相似的分子特征，研究人员通过免疫反卷积分析比较这些MTSCC样肿瘤与其它KIRP肿瘤的标志性基因富集，以识别支持ICB治疗反应的可靠生物标志物。
病例1
患者女，68 岁，长期存在右肾囊肿病史，因头皮病变逐渐增大就诊。基线血红蛋白为 14.9 g/dL，血清肌酐 0.6 mg/dL（EGFR[肾小球滤过率] >60 mL/min），其余实验室指标均在正常范围内。头皮病变活检显示真皮层内具有腺体/导管特征的癌组织。胸腹部及盆腔增强CT显示右肾上极囊性占位（6.6×5.7×5.4 cm），伴内部间隔增厚及壁结节。另发现左肾病变，后证实为无关的血管平滑肌脂肪瘤；右肺基底段胸膜下见不确定的小亚厘米结节。随后患者接受右肾根治性切除术，病理显示为低分化癌，伴 4 级局灶性横纹肌样特征，侵犯肾周组织及肾窦脂肪（pT3，图1A-C）。肿瘤细胞PAX8及AMACR阳性，CK7、34BE12及SF-1阴性，SMARCB1（INI-1）、FH、SDHB及BRG-1表达保留。SNP芯片分析显示肿瘤存在染色体缺失或杂合性缺失（LOH），涉及1、3、4、6、9、10、11、13、14q、15、16、21及22号染色体，符合MTSCC特征性全基因组拷贝数变异，支持伴高级别特征的MTSCC诊断。MSK-IMPACT胚系检测结果为阴性，体系检测显示微卫星不稳定-中间型（microsatellite instability-intermediate），并存在MLH1基因2-8号外显子缺失，以及ALOX12B、ARID1B、ASXL1、DCUN1D1、DROSHA、EP300、KEAP1、KMT2B、KMT2D和NPM1突变。免疫组化（IHC）证实MLH1及PMS2表达缺失。与SNP芯片分析结果一致，FACETS分析显示以下基因组异常：染色体1p、3、4、6、9、10、11、13q、15q、18q、22q存在拷贝数缺失；染色体1q21-42、21q及16号染色体存在杂合性缺失（LOH）；染色体1q43-44、18p及20号染色体存在拷贝数获得。值得注意的是，术后实验室检查（包括全血细胞计数及综合代谢指标）仍维持在正常范围内。
▲图1 具有高级别组织学特征的MTSCC显微镜检查
肾根治性切除术后 1 个月，患者接受了右侧股骨及股骨转子间区域根治性切除术联合冷冻消融，病理符合已知MTSCC（PAX8/AMACR阳性）。患者接受右股骨姑息性放疗（RT）并维持主动监测。11 个月后，患者出现右后髂骨、下腔静脉后淋巴结转移及腹膜癌病。根据国际转移性肾癌数据库联盟（IMDC）风险分层，患者被归类为中风险。患者接受髂骨放疗后，开始伊匹木单抗（1 mg/kg）联合纳武利尤单抗（3 mg/kg）系统性治疗。治疗期间，患者出现免疫介导的甲状腺功能减退，经左旋甲状腺素补充治疗后恢复正常。因发生 4 级免疫介导的肝炎，治疗中断，并接受静脉注射甲泼尼龙（2 mg/kg）治疗，随后进行为期 8 周的泼尼松逐渐减量。治疗 2 个月后影像学显示多部位肿瘤缩小，包括腹膜种植灶（1.8×1.7 cm，原为2.4×2.2 cm）、右侧肾脏（0.7×0.7 cm，原为 1.1×0.9 cm）及右甲状腺后部结节改善。系统性治疗 5 个月后复查影像显示腹膜种植灶持续缩小至 0.8×0.7 cm（此时已停用系统性治疗）。治疗后 11 个月，患者所有病灶保持稳定；治疗后 14 个月，腹膜后肿块出现无症状轻微进展。初次伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗 19 个月后，患者接受肿块切除术，病理显示低分化癌。患者继续主动监测，ICB治疗 32 个月后出现脐上转移灶，经手术切除证实为MTSCC复发。治疗后 56 个月，患者肝内肿块出现MTSCC复发并接受IR消融。目前患者未接受系统性治疗，主动监测显示保持良好状态。
病例2
患者女，76 岁，因发现肾脏占位初诊，接受右肾根治性切除术。当时实验室检查显示基线全血细胞计数及综合代谢指标均正常。病理显示多灶性 4 级MTSCC伴肉瘤样特征，广泛出血、坏死及组织细胞反应，肿瘤大小 17 cm（pT2bNXM0）。肿瘤细胞CAM5.2、AE1/AE3弥漫阳性，PAX8局灶阳性，CK7、CD10、MART、TTF-1、Desmin、Calretinin、GATA3、ER、Inhibin、CK20及EMA阴性，Ki-67指数 ＞80%（图1D-E）。未进行错配修复（MMR）蛋白染色。患者接受监测，肾切除术后 6 个月，FDG-PET/CT及增强脑MRI显示肝被膜下病灶，以及累及右顶骨及左额骨的强化肿块伴头皮及硬膜外间隙侵犯。根据IMDC标准，该患者被归类为中危。患者完成脑部放疗后，开始伊匹木单抗（1 mg/kg）联合纳武利尤单抗（3 mg/kg）诱导治疗（共 4 个周期）。治疗启动后，患者出现治疗应答，表现为肝周病灶消退，左额部软组织肿块及头皮肿块消失，无新发病灶。患者后续继续接受纳武利尤单抗单药维持治疗。治疗 7 个月后，因头皮转移灶进展，患者入组一项联合VEGFR TKI、抗PD-1及抗LAG-3疗法的临床试验。治疗期间出现免疫介导的甲状腺功能减退，接受左旋甲状腺素补充治疗，后因 3 级皮疹（经局部药物治疗后好转）停药。鉴于其它病灶（如脑部）持续缓解，患者继续主动监测 7 个月，随后发现胸壁皮肤病灶恶化。患者开始乐伐替尼联合帕博利珠单抗治疗，随访CT显示疾病进展，此时建议最佳支持治疗。
讨 论
本文描述了两例接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗一线治疗的高级别转移性MTSCC患者，均获得持续临床获益。第一例患者因寡进展病灶接受系列转移瘤切除术，并维持无治疗间期；相比之下，第二例患者在联合ICB治疗后也出现寡进展，随后入组临床试验接受二线VEGFR TKI联合ICB治疗，但因治疗相关毒性停药。尽管如此，其持久的临床获益仍被认为源自初始一线伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗。这两个病例支持既往报道中双重ICB联合疗法对MTSCC肿瘤的显著临床疗效，并提示该治疗方案值得在这一极其罕见的RCC亚型中进一步考虑和前瞻性研究。
多项前瞻性及回顾性报告已强调基于ICB的疗法在非透明细胞RCC肿瘤中的疗效异质性。ICB/VEGF联合治疗的总缓解率最高，包括卡博替尼联合纳武利尤单抗及仑伐替尼联合帕博利珠单抗等方案均显示出治疗有效性。值得注意的是，两项II期试验入组患者均为非透明细胞RCC组织学类型（包括乳头状、未分类、易位相关及嫌色细胞亚型），但未纳入MTSCC组织学类型。CheckMate-920研究允许其他非透明细胞RCC组织学类型（如集合管癌及肾髓样癌）入组，但其队列中未包含MTSCC患者，因此双重ICB/ICB疗法在非透明细胞组织学中的总体经验仍有限。SUNNIFORECAST试验（首个伊匹木单抗+纳武利尤单抗在非透明细胞RCC中的前瞻性随机试验）的最新结果引起广泛关注。该试验纳入 178 例非透明细胞RCC患者，其中大部分为乳头状RCC（57.6%）和嫌色细胞RCC（19.4%）。在整个队列中，PD-L1表达＞1%的肿瘤患者对伊匹木单抗+纳武利尤单抗反应更佳（风险比[HR] 0.56，95%置信区间[CI]：0.33–0.95），初步提示该指标可作为非透明细胞RCC组织学的生物标志物。尽管该试验纳入了 50 例其他罕见非透明细胞RCC亚型患者，但现阶段尚不清楚是否包含MTSCC患者。
在病例报告及病例系列中，使用VEGFR TKI或ICB治疗MTSCC的疗效结果存在差异。一项针对MTSCC患者的回顾性研究显示，舒尼替尼、帕唑帕尼、卡博替尼等VEGFR TKI及贝伐珠单抗等VEGF抑制剂的疗效参差不齐。不过，这些报告大多纳入的是伴高级别/肉瘤样特征的MTSCC患者，这可能与此类病例固有的侵袭性生物学行为相关。对于接受ICB治疗的患者，临床经验同样存在差异。在一项纳入 41 例非透明细胞RCC患者（接受纳武利尤单抗治疗）的研究中，1 例转移性MTSCC患者出现疾病进展。另一项报告则描述了一例患者在使用VEGFR TKI进展后，接受纳武利尤单抗单药治疗获得完全缓解。Fuchizawa等人报道了一例转移性PD-L1阳性、微卫星稳定（MSS）、肿瘤突变负荷（TMB）低的MTSCC患者，携带FBXW7无义突变伴骨转移，接受一线伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗。完成 4 个周期ICB联合治疗后，患者接受 9 个周期纳武利尤单抗维持治疗，随后行减瘤性肾根治术，术后重启纳武利尤单抗治疗至疾病 15 个月无进展，此时因无疾病证据终止治疗。Chahoud等人报道的 1 例MTSCC患者接受纳武利尤单抗治疗后病情稳定，无进展生存期为 7.4 个月。
在与ICB治疗临床获益相关的生物标志物方面，本研究中两例患者表现出若干独特特征。在首例患者中，分子分析发现原发肿瘤存在错配修复（MMR）缺陷。尽管该病例已被纳入本机构此前报道的更大规模MTSCC病例系列，但本文首次呈现了其治疗应答数据。MMR缺陷或微卫星不稳定性（MSI）并非RCC肿瘤的常见特征，但DNA损伤修复（DDR）通路异常既往已被证实与透明细胞RCC（ccRCC）的ICB应答相关。本研究还纳入了伴肉瘤样及横纹肌样特征的MTSCC肿瘤——这类特征在ccRCC中通常表现为高度炎症亚型，以免疫活化及PD-L1表达为特征。然而，目前尚不清楚伴横纹肌样/肉瘤样特征的MTSCC肿瘤是否具有相似的分子表型。值得注意的是，CheckMate-214试验（伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的III期注册研究）的探索性分析显示，该联合方案在伴肉瘤样特征的ccRCC中具有较高的总缓解率及完全缓解率。
MTSCC肿瘤以复发性染色体变异为特征。与TCGA及其他研究中的pRCC患者不同，MTSCC肿瘤显示多染色体获得，包括几乎普遍存在的7号和17号染色体获得，以及较少见的2、3、12、16和20号染色体获得。这些发现与Mehra等人的结果一致，支持MTSCC具有独特且特征性染色体拷贝数改变的观点。其他研究组发现MTSCC中存在1、2、4-10、12-15、17、20、22及X号染色体缺失，但不伴7或17号染色体三体。Ged等发现所有病例均存在1、15和22号染色体杂合性缺失（LOH），80% 病例存在6、9和13号染色体LOH，60% 病例存在14号染色体LOH。鉴于MTSCC肿瘤的诊断挑战，分子检测（尤其是识别拷贝数变异）可能有助于鉴别与MTSCC相关的分子特征。
对TCGA中pRCC队列（KIRP）的分析显示，5 例肿瘤在分子水平上与MTSCC表型相似，而非KIRP。研究人员对这些MTSCC样肿瘤与KIRP进行免疫反卷积分析，发现PD-L1显著上调，而抗原呈递机制相关基因（APM1、APM2）表达降低（图2）。这一结果与既往病例报告中通过免疫组化（IHC）显示的PD-L1高表达一致。有趣的是，研究显示MTSCC中梭形细胞成分的PD-L1表达水平高于管状成分。据报道，与非肉瘤样肾细胞癌（RCC）细胞相比，肉瘤样RCC细胞表面的PD-L1表达水平更高，且这一现象与原发组织学类型或非肉瘤样RCC的肿瘤分级无关。这些发现与已发表的临床数据共同支持ICB疗法在PD-L1阳性高级别MTSCC肿瘤中观察到的活性。
▲图2 MTSCC样患者和KIRP患者之间的转录组差异
既往对MTSCC肿瘤的分子特征分析显示，几乎所有MTSCC患者均存在Hippo信号通路失调，包括NF2基因变异（该特征也存在于部分高度侵袭性未分类RCC肿瘤中）以及其他Hippo相关基因的变异。既往免疫组化分析表明，MTSCC肿瘤中核YAP1表达率为 90%，YAP蛋白水平升高率为 68%。这些数据提示Hippo通路失调可能是MTSCC发病机制中的关键事件，并可能对该恶性肿瘤的诊断及治疗具有指导意义。鉴于缺氧诱导因子通路的潜在作用，靶向Hippo通路及YAP/TAZ已成为传统RCC肿瘤研究的热点方向；此外，这些数据进一步表明，特别是MTSCC等非透明细胞RCC可能对口服Tead1抑制剂同样敏感，而此类药物可与PD-1/PD-L1抑制剂联合应用。
本文报告了两例高级别转移性MTSCC患者，其接受双重ICB一线治疗后获得临床获益。研究人员进一步通过分析公共数据库识别可能与ICB治疗反应相关的生物标志物，发现MTSCC样肿瘤呈现PD-L1高表达，这或为该罕见肿瘤亚型应用ICB治疗提供了支持。由于罕见非透明细胞RCC亚型的治疗常基于传统RCC方案进行推测性应用，积累治疗经验并深入理解肿瘤生物学特性对个体化治疗至关重要。这些病例凸显了当代联合ICB疗法在一线治疗中的潜在获益，并为该罕见肿瘤亚型的治疗探索提供了更多背景依据，值得开展前瞻性临床试验研究。
参考文献：
Makker, S.; Shah, N.J.; Carlo, M.I.; Kuo在线股票配资平台开户, F.; Hakimi, A.A.; Chen, Y.-B.; Iyer, G.; Kotecha, R.R. Immune Checkpoint Blockade Response in Mucinous Tubular and Spindle Cell Carcinoma. Curr. Oncol. 2025, 32, 94. https://doi.org/10.3390/curroncol32020094
发布于：江苏省